Великий западный раскол католической церкви позволил Гейдельбергу, в ту пору относительно маленькому немецкому городу, основать свой собственный университет. Великий раскол произошел после смерти папы римского Григория XI, когда сразу два претендента объявили себя истинными папами. Один из них заседал в Авиньоне, второй - в Риме. Германские правители поддержали папу, обосновавшегося в Риме, что привело к неприятным последствиям для немецких студентов и преподавателей в Париже: им было отказано в стипендиях и они были вынуждены покинуть Францию и вернуться домой.

Курфюрст Пфальцский Рупрехт I обратился с просьбой к Курии и получил Папскую Буллу на основание университета. Высочайшее дозволение римского папы Урбана VI создать школу общих наук было получено в 1385 году, финальное решение об основании Университета было принято самим Рупрехтом I в июне 1386 года. Университет был создан по образцу университета в Париже и был представлен четырьмя факультетами: философии, теологии, юриспруденции и медицины.

18 октября 1386 года состоялась церковная месса, открывшая стены университета, а на следующий день начались занятия. В тот же день была получена и серебряная университетская печать, чей оттиск является логотипом университета. В настоящий момент университет представлен 12 факультетами; благодаря своим многочисленным клиникам и совместной работе с различными исследовательскими учреждениями университет получил признание в области медицины, нейробиологии и физики, математики и информатики, юридических и экономических наук. Гейдельберг стал первым университетом, основавшим филиалы за рубежом. В октябре 2007 года он пополнил список университетов, участников программы «Концепции будущего».